Il suo bestseller è il romanzo Psycho, ispiratogli nel 1959 dal serial killer Ed Gein, e da cui il regista inglese Alfred Hitchcock trasse l’omonimo film nel 1960. La sua opera fu segnata dall’influsso dello scrittore Howard Phillips Lovecraft, che intrattenne con lui un fitto rapporto epistolare, incoraggiandolo a scrivere i primi racconti per la rivista Weird Tales; in uno di questi, The Shambler from the Stars (L’orrore dalle stelle, 1935), compare un personaggio ispirato proprio a Lovecraft (di risposta, Lovecraft ne realizzò un seguito, L’abitatore del buio, il cui protagonista, Robert Blake, è un alter ego dello stesso Bloch). Negli anni sessanta scrisse anche le sceneggiature per tre episodi della celebre serie TV Star Trek e prese parte all’antologia Dangerous Visions curata da Harlan Ellison, in cui venivano presentate le nuove tendenze della narrativa speculativa (e in cui il racconto scritto da Ellison è proprio il seguito di quello di Bloch).